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¿Qué es un punto de ruptura de deleción proximal?


Estoy leyendo un artículo de una revista sobre la relación entre NCAM2 y el autismo. Me he encontrado con la siguiente declaración en el periódico:

Según el análisis que utiliza UCSC Genome Browser (hg18, build 36), hay un total de 19 genes eliminados (Tabla I). El punto de corte de la deleción proximal cae dentro del gen NCAM2, eliminando 17 de 18 exones, y la deleción distal involucra 16 de 17 exones del gen GRIK1.

No estoy seguro de qué se entiende por "punto de ruptura de eliminación proximal". He intentado buscar la definición en línea, pero no he encontrado nada útil. Se agradece cualquier información.


Analicemos la frase como mencionó uno de los comentaristas:

  • "proximal": en el contexto de la posición cromosómica, esto significa más cerca del centrómero, mientras que "distal" significa más lejos del centrómero (la parte media del cromosoma).
  • "deleción": se refiere a los genes que se eliminaron como resultado de la falta del fragmento del cromosoma 21.
  • "punto de ruptura": puntos en los que los cromosomas se rompieron y provocaron la deleción.

Poniéndolo todo junto, esto dice que el punto de ruptura de deleción más cercano al centrómero cae dentro del gen NCAM2, mientras que el punto de ruptura de deleción más alejado del centrómero cae dentro del gen GRIK1, y los otros 17/19 genes se encuentran entre los dos.

Para verificar esta interpretación, podemos usar el navegador de genoma de USCS como se mencionó. Podemos ver que si comparamos la posición del gen NCAM2 y el gen GRIK1 en el cromosoma 21, el primero está más cerca del centrómero que el segundo. También podemos hacer una verificación al azar para verificar que ADAMTS1, uno de los otros 19 genes eliminados, se encuentra entre los dos.


¿Qué es un punto de ruptura de deleción proximal? - biología

Punto de corte asociado con una nueva deleción de 2,3 Mb en la región VCFS de 22q11 y el papel de Alu (SINE) en microdeleciones recurrentes

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Fecha de publicación

Diario

Volumen

Asunto

Abstracto

Antecedentes: la región del cromosoma 22q11.2 es altamente susceptible al reordenamiento, específicamente a las deleciones que dan lugar a una variedad de trastornos genómicos, incluido el síndrome velocardiofacial o de DiGeorge. Las personas con este síndrome de microdeleción 22q11 tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar esquizofrenia.

Métodos: El análisis de genotipo se llevó a cabo en el ADN de un paciente con la microdeleción 22q11 utilizando marcadores genéticos y conjuntos de cebadores personalizados para definir la deleción. Se realizó un análisis bioinformático para la caracterización molecular de las secuencias de puntos de ruptura de deleción en este paciente.

Resultados: Se estableció que este paciente con deleción 22q11 tenía una nueva deleción de 2,3 Mb con un punto de ruptura proximal ubicado entre los marcadores genéticos RH48663 y RH48348 y un punto de ruptura distal entre los marcadores D22S1138 y SHGC-145314. La caracterización molecular de las secuencias en los puntos de corte reveló una secuencia compartida de 270 pb de las regiones de punto de corte (SSBR) común a ambos extremos que comparten una similitud de secuencia> 90% entre sí y también a elementos nucleares / elementos Alu intercalados cortos.

Conclusión: Esta secuencia de Alu como SSBR se encuentra comúnmente en la proximidad de todos los puntos de ruptura de deleción conocidos de la región 22q11 y también en las regiones de baja repetición de copia (LCR). Esta secuencia puede representar una secuencia preferida en las regiones de punto de ruptura o LCR para los mecanismos de recombinación homóloga intracromosómica que dan como resultado una deleción común de 22q11.

Notas

Publicado en: BMC Medical Genetics, 2006, 7:18. doi: 10.1186 / 1471-2350-7-18


Fondo

La región 22q11.2 es un punto de acceso para reordenamientos debido a eliminaciones, duplicaciones y translocaciones. Estos reordenamientos dan como resultado una dosificación genética alterada [1] y conducen a malformaciones congénitas que incluyen DiGeorge (DGS MIM 188400) [2], velocardiofacial (VCFS MIM 192430) [3], der (22) [4] y ojo de gato (MIM 115470) ) síndromes [5]. El más común de estos síndromes de microdeleción 22q11.2 es el VCFS / DGS, que ocurre con una frecuencia estimada de 1 de cada 4000 nacidos vivos [6]. Representa una variedad de manifestaciones clínicas que incluyen problemas de aprendizaje, características del aspecto facial, insuficiencia velofaríngea, habla hipernasal, paladar hendido y defectos cardíacos conotruncales [3]. Un subconjunto de pacientes gravemente afectados también tiene un timo hipoplásico o ausente e hipoparatiroidismo con hipocalcemia [2]. La mayoría de las características clínicas asociadas con este trastorno muestran una expresividad variable y una penetrancia reducida [1], sin embargo, los adultos con este síndrome suelen desarrollar enfermedades psiquiátricas importantes, en particular esquizofrenia y trastorno bipolar [7-11]. La gran mayoría de los pacientes comparten una deleción hemicigótica común de 3 Mb. Excepto en unos pocos casos raros, los pacientes restantes tienen deleciones más pequeñas anidadas dentro de la región típicamente eliminada (TDR) de 3 Mb [12].

La naturaleza molecular de los reordenamientos responsables de las microdeleciones de 22q11 está relacionada con la estructura genómica de la región 22q11.2, que contiene tramos largos de secuencias repetidas agrupadas, conocidas como repeticiones de copia baja (LCR) de & gt95% de identidad [13, 14 ]. Estos LCR específicos del cromosoma 22 se han informado en o cerca de los puntos de corte del TDR de 3 Mb que afectan a la deleción de DGS / VCFS en 22q11.2 [15-20]. Se sabe que median eventos desiguales de recombinación homóloga no alélica y contribuyen a los reordenamientos asociados con los trastornos genómicos [21-23]. Curiosamente, no todos los LCR de 22q11 parecen igualmente efectivos para causar microdeleciones y difieren con respecto a algunas de sus secuencias. Además, los LCR contienen elementos altamente repetitivos, como elementos nucleares intercalados cortos (SINE) y elementos nucleares intercalados largos (LINE). Estos elementos, en particular los SINE, se han relacionado con reordenamientos cromosómicos y enfermedades [24]. También se ha establecido que los elementos Alu, parte de la familia SINE de elementos transponibles [24], tienen un papel en la modulación de la arquitectura del genoma humano en asociación con trastornos humanos y en la mediación de reordenamientos genéticos [25, 26]. Por tanto, es importante evaluar la naturaleza de los elementos Alu asociados a LCR individuales en microdeleciones novedosas.

En este artículo informamos el resultado de un estudio de caso en el que hemos caracterizado la región de deleción en un paciente con VCFS. Hemos identificado una nueva deleción de 2,3 Mb en la región del cromosoma 22q11.2 en el paciente. También hemos analizado las secuencias en los dos puntos de interrupción para posibles elementos similares a Alu e identificado una secuencia compartida de las regiones de puntos de interrupción (SSBR) que pueden predisponer esta región a microdeleciones.


Deleción intrónica y duplicación proximal de la EXT1 gen: un nuevo mecanismo causante de múltiples osteocondromas †

Con el apoyo de: Organización de los Países Bajos para la Investigación Científica, número de subvención: 917-76-315 (para CJFW, CMAR y JVMGB) Red europea de excelencia EuroBoNet, número de subvención: 018814 (LSHC-CT-2006-018814) (para CJFW, MGTW , DdJ, JVMGB y KS).

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Abstracto

Los osteocondromas múltiples (OM) es un síndrome en el que se desarrollan neoplasias benignas con capa de cartílago en la superficie de los huesos largos. La mayoría de los casos son causados ​​por cambios exónicos en EXT1 o EXT2, pero el 15% son negativos para estos cambios. Aquí presentamos por primera vez una familia de pacientes con OM con alteraciones genómicas de la línea germinal en el EXT1 locus sin mutaciones detectables o alteraciones en el número de copias de EXT secuencias exónicas. Array-CGH mostró una deleción de 80,7 kb de Intron 1 de EXT1 y una duplicación de 68,9 kb proximal de EXT1. Identificamos un punto de ruptura entre el extremo distal de la región duplicada y una secuencia distal de la región eliminada en el primer intrón. Este punto de ruptura estuvo ausente en los miembros de la familia no afectados. La configuración del punto de interrupción indica una inserción directa de la región duplicada en la eliminación. Sin embargo, no se encontró ningún otro punto de corte, lo que sugiere que se ha producido un reordenamiento genómico más complejo dentro de la región duplicada. Nuestros resultados revelan la deleción intrónica y la duplicación como un nuevo mecanismo causante de OM no detectado por los métodos de diagnóstico convencionales. © 2013 Wiley Periodicals, Inc.


Contenido

El síndrome 5q se caracteriza por anemia macrocítica, a menudo trombocitosis moderada, eritroblastopenia, hiperplasia de megacariocitos con hipolobación nuclear y una deleción intersticial aislada del cromosoma 5. El síndrome 5q se encuentra predominantemente en mujeres de edad avanzada. [2]

Varios genes de la región delecionada parecen desempeñar un papel en la patogénesis del síndrome 5q. [3] [4] La haploinsuficiencia de RPS14 juega un papel central y contribuye a la anemia a través de los efectos supresores tumorales tanto dependientes de p53 como independientes de p53. [4] Otros genes en esta región incluyen miR-145 y miR-146a, cuya deleción está asociada con la displasia megacariocítica y la trombocitosis observada en el síndrome 5q- [5] SPARC, que tiene efectos antiproliferativos y antiangiogénicos y los supresores de tumores candidatos EGR1, CTNNA1 y CDC25C. [4]

Este síndrome afecta a las células de la médula ósea y causa anemia resistente al tratamiento y síndromes mielodisplásicos que pueden provocar leucemia mielógena aguda. El examen de la médula ósea muestra cambios característicos en los megacariocitos. Son más numerosos de lo habitual, pequeños y mononucleares. Puede haber hipoplasia eritroide acompañante en la médula ósea. [6]

La lenalidomida tiene actividad en el síndrome 5q- [7] y está aprobada por la FDA para la anemia dependiente de transfusión de glóbulos rojos (RBC) debido a síndrome mielodisplásico (MDS) de riesgo bajo o intermedio-1 (int-1) asociado con deleción del cromosoma 5q con o sin anomalías citogenéticas adicionales. [8] Existen varios mecanismos posibles que vinculan las lesiones moleculares de la haploinsuficiencia con la sensibilidad a la lenalidomida. [4] [9]

La mayoría de las personas afectadas tienen un curso clínico estable, pero a menudo dependen de las transfusiones. [ cita necesaria ]


Mapeo molecular de los puntos de ruptura por deleción en el cromosoma 4 de Drosophila melanogaster

Como parte de nuestro esfuerzo por inducir e identificar mutaciones en todos los genes del cromosoma 4 de Drosophila melanogaster, hemos mapeado los puntos de corte de ocho cromosomas 4 deficiencias relativas a los genes predichos a lo largo de este cromosoma. Aunque las ubicaciones aproximadas de Df (4) G, Df (4) C3, Df (4) M101-62f, Df (4) M101-63a, Df (4) J2, Df (4) O2, Df (4) C1-10AT, y Df (4) B2-2D son conocidos (algunos a partir de observaciones citológicas y otros predichos de PAG ubicaciones de elementos), la extensión de estas deleciones no se ha cartografiado con respecto a los genes predichos identificados por el Proyecto del Genoma de Drosophila. Los cebadores de la reacción en cadena de la polimerasa se diseñaron para amplificar los exones predichos de todos los cromosomas 4 Se identificaron genes y embriones homocigotos para cada deficiencia y se utilizó su ADN para probar la presencia o ausencia de estos exones. Al probar la incapacidad de amplificar varios exones a lo largo del cromosoma, pudimos determinar qué genes predichos faltan en cada deficiencia. Las cinco deficiencias, Df (4) G, Df (4) C3, Df (4) C1-10AT, y Df (4) B2-20 (todas las eliminaciones de terminales), y Df (4) M101-62f (una deleción intersticial proximal), nos permitió dividir el brazo derecho del cromosoma que contiene el gen 4 en cinco regiones. Región A [descubierta por Df (4) M101-62f] contiene la región B de 21 genes más proximal [descubierta por Df (4) B2-2D] contiene los siguientes 12 genes de la región C [descubierta por Df (4) B2-2D y Df (4) C1-10AT] contiene los siguientes 17 genes de la región D [descubiertos por Df (4) B2-2D, Df (4) C1-10AT, y Df (4) C3] contiene los siguientes 21 genes y la región E [descubierta por Df (4) B2-2D, Df (4) C1-10AT, Df (4) C3, y Df (4) G] contiene los diez genes más distales. Mediante el uso Df (4) M101-62f, Df (4) B2-2D, Df (4) C1-10AT, Df (4) C3, y Df (4) G En las pruebas de complementación, podemos asignar mutaciones letales recesivas recientemente inducidas a una de las cinco regiones del cromosoma. 4. Esto reducirá sustancialmente la cantidad de análisis de DHPLC necesario para hacer coincidir cada mutación con una transcripción prevista en el cromosoma. 4.

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La leucemia mieloide aguda (AML) asociada con una inversión en el cromosoma 16 tiene un pronóstico relativamente favorable. La subclase de AML más comúnmente asociada con esta anomalía cromosómica es la leucemia mielomonocítica aguda con eosinófilos anormales. En algunos pacientes con LMA con inversión 16, la lesión cromosómica da como resultado la deleción de MRP, el gen de la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos. Este gen está próximo al punto de ruptura primario y la pérdida de su función puede desempeñar un papel clave en la determinación del resultado favorable en la LMA con inversión 16. Hemos demostrado la deleción de MRP mediante hibridación in situ, mediante estudios de dosificación de genes y mediante el estudio de la pérdida de heterogeneidad de un marcador microsatélite flanqueante. Entre 13 pacientes con LMA con inversión, se detectaron 16 deleciones de MRP en 5, mientras que 7 no tenían deleción. La deleción del gen MRP se asoció con un mayor tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte o la recaída de la remisión completa (p = 0,007). Estos hallazgos proporcionan información importante sobre la biología de la leucemia por inversión 16 y sugieren que la deleción de MRP, según se detecta mediante análisis molecular, puede tener un papel clave en la determinación del resultado en pacientes con LMA de inversión 16.

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Deleción del gen de la resistencia a múltiples fármacos en la leucemia mieloide aguda con inversión en el cromosoma 16: implicaciones pronósticas. / Kuss, B. J. Eyre, H. J. Lane, S. A. Nancarrow, J. K. Whitmore, S. A. Callen, D. F. Deeley, R. G. Cole, Susan P. C. Willman, C. L. Kopecky, K. L. Willman, C. L. Kopecky, Kj Wolman, S. R. Willman, C. L. Kopecky, Kj Wolman, S. R.

En: The Lancet, vol. 343, núm. 8912, 18.06.1994, pág. 1531-1534.

Resultado de la investigación: Contribución a la revista ›Artículo› revisión por pares

T1: deleción del gen de la resistencia a múltiples fármacos en la leucemia mieloide aguda con inversión en el cromosoma 16

T2 - implicaciones pronósticas

N2: la leucemia mieloide aguda (LMA) asociada con una inversión en el cromosoma 16 tiene un pronóstico relativamente favorable. La subclase de AML más comúnmente asociada con esta anomalía cromosómica es la leucemia mielomonocítica aguda con eosinófilos anormales. En algunos pacientes con LMA con inversión 16, la lesión cromosómica da como resultado la deleción de MRP, el gen de la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos. Este gen está próximo al punto de ruptura primario y la pérdida de su función puede desempeñar un papel clave en la determinación del resultado favorable en la LMA con inversión 16. Hemos demostrado la deleción de MRP mediante hibridación in situ, mediante estudios de dosificación de genes y mediante el estudio de la pérdida de heterogeneidad de un marcador microsatélite flanqueante. Entre 13 pacientes con LMA con inversión, se detectaron 16 deleciones de MRP en 5, mientras que 7 no tenían deleción. La deleción del gen MRP se asoció con un mayor tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte o la recaída de la remisión completa (p = 0,007). Estos hallazgos proporcionan información importante sobre la biología de la leucemia por inversión 16 y sugieren que la deleción de MRP, según se detecta mediante análisis molecular, puede tener un papel clave en la determinación del resultado en pacientes con LMA de inversión 16.

AB: la leucemia mieloide aguda (LMA) asociada con una inversión en el cromosoma 16 tiene un pronóstico relativamente favorable. La subclase de AML más comúnmente asociada con esta anomalía cromosómica es la leucemia mielomonocítica aguda con eosinófilos anormales. En algunos pacientes con LMA con inversión 16, la lesión cromosómica da como resultado la deleción de MRP, el gen de la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos. Este gen está próximo al punto de ruptura primario y la pérdida de su función puede desempeñar un papel clave en la determinación del resultado favorable en la LMA con inversión 16. Hemos demostrado la deleción de MRP mediante hibridación in situ, mediante estudios de dosificación de genes y mediante el estudio de la pérdida de heterogeneidad de un marcador microsatélite flanqueante. Entre 13 pacientes con LMA con inversión, se detectaron 16 deleciones de MRP en 5, mientras que 7 no tenían deleción. La deleción del gen MRP se asoció con un mayor tiempo desde el diagnóstico hasta la muerte o la recaída de la remisión completa (p = 0,007). Estos hallazgos proporcionan información importante sobre la biología de la leucemia por inversión 16 y sugieren que la deleción de MRP, según se detecta mediante análisis molecular, puede tener un papel clave en la determinación del resultado en pacientes con LMA de inversión 16.


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REPORTE DE UN CASO

Nuestra paciente nació a las 30 semanas de gestación por parto vaginal de vértice. Pesaba 1531 gy medía 40 cm de largo. Se informaron problemas de sangrado durante el embarazo, pero no se requirió ingreso hospitalario. Se observó una disminución de la actividad fetal. Poco después del nacimiento se observó hipotonía y un reflejo de succión deficiente con dificultades para alimentarse. Los estudios cromosómicos mostraron la deleción típica del cromosoma 15q11-q13 confirmada por hibridación fluorescente in situ utilizando sondas para SNRPN, D15S11 y GABRB3. Además, la prueba de metilación por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) fue diagnóstica de PWS. Históricamente, tenía las características típicas que se ven en PWS, como frente estrecha, nariz pequeña hacia arriba, boca hacia abajo, hipotonía, manos y pies pequeños, obesidad en la primera infancia, problemas de aprendizaje y de comportamiento y pellizcarse la piel. También tenía hipopigmentación en relación con otros miembros de la familia, que se observa típicamente en aquellos con una deleción 15q11-q13. 13, 20 No ha sido diabética y tuvo pruebas de función tiroidea normales en el pasado, aunque tenía una larga historia de obesidad. Ella ha tenido un historial de patrones de alimentación inusuales con hiperfagia y búsqueda de alimentos que conducen a la obesidad en la primera infancia. Los gabinetes del refrigerador y de la cocina están bloqueados en el ambiente hogareño. No ha tenido apnea del sueño, pero sí experimenta somnolencia. A los 17 años pesaba 98,9 kg (percentil & gt & gt97) y medía 149,9 cm (percentil 3) de estatura. No ha sido tratada con medicamentos psicotrópicos, aunque los problemas de comportamiento, incluido el pellizcarse la piel, estaban presentes en la primera infancia. Tenía retraso en el desarrollo y retraso mental leve. Tenía un historial de dificultades en lectura y matemáticas que requerían educación especial y terapia del habla. Le gusta nadar pero no le gusta andar en bicicleta, caminar o bailar. Le gusta trabajar con manualidades y rompecabezas.

El análisis de microsatélites con PCR usando 19 repeticiones cortas en tándem de la región 15q11-q13 mostró una supresión paterna de varios loci informativos (por ejemplo, D15S817, D15S63, D15S210, GABRA5, D15S822) que admiten puntos de interrupción en BP2 y BP3. Curiosamente, tenía tres alelos en D15S541, D15S542 y D15S1035, que son centroméricos al punto de ruptura BP2 dentro de la región 15q11-q13, lo que indica una duplicación de estos loci (tabla 1). La misma duplicación fue compartida por su padre y tíos fenotípicamente normales por análisis de PCR, pero no por las dos hermanas no afectadas del probando. Ninguna otra persona analizada en la familia mostró la deleción o duplicación (tabla 1).


Deleción intrónica y duplicación proximal de la EXT1 gen: un nuevo mecanismo causante de múltiples osteocondromas †

Con el apoyo de: Organización de los Países Bajos para la Investigación Científica, número de subvención: 917-76-315 (para CJFW, CMAR y JVMGB) Red europea de excelencia EuroBoNet, número de subvención: 018814 (LSHC-CT-2006-018814) (para CJFW, MGTW , DdJ, JVMGB y KS).

Abstracto

Los osteocondromas múltiples (OM) es un síndrome en el que se desarrollan neoplasias benignas con capa de cartílago en la superficie de los huesos largos. La mayoría de los casos son causados ​​por cambios exónicos en EXT1 o EXT2, pero el 15% son negativos para estos cambios. Aquí presentamos por primera vez una familia de pacientes con OM con alteraciones genómicas de la línea germinal en el EXT1 locus sin mutaciones detectables o alteraciones en el número de copias de EXT secuencias exónicas. Array-CGH mostró una deleción de 80,7 kb de Intron 1 de EXT1 y una duplicación de 68,9 kb proximal de EXT1. Identificamos un punto de ruptura entre el extremo distal de la región duplicada y una secuencia distal de la región eliminada en el primer intrón. Este punto de ruptura estuvo ausente en los miembros de la familia no afectados. La configuración del punto de interrupción indica una inserción directa de la región duplicada en la eliminación. However, no other breakpoint was found, which suggests a more complex genomic rearrangement has occurred within the duplicated region. Our results reveal intronic deletion and duplication as a new causative mechanism for MO not detected by conventional diagnostic methods. © 2013 Wiley Periodicals, Inc.


Ver el vídeo: Qué falló en lo vuestro? - Cómo superar el duelo tras la ruptura? (Enero 2022).