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¿Cómo encuentro muestras / pacientes en TCGA (el atlas del genoma del cáncer) que recibieron radioterapia?


Quiero correlacionar la expresión de un gen (para una muestra del gen KRAS) con la supervivencia y si el paciente recibió radioterapia utilizando cualquier conjunto de datos de TCGA (el atlas del genoma del cáncer) adecuado. Sin embargo, hasta ahora no he podido averiguar qué pacientes han recibido radioterapia.

¿Alguna sugerencia?


El proceso es un poco doloroso, pero así es como se hace. Vaya a UCSC Xena, luego inicie el navegador, presione la pestaña Visualizar, elija su cohorte de interés, luego en el siguiente menú elija el fenotipo, y luego escriba radioterapia en el cuadro y elija las columnas relacionadas con la radioterapia que desee. Luego, una vez que haya cargado la barra de anotaciones, puede presionar descargar y la hoja de cálculo descargada tendrá esta información junto con los códigos de barras TCGA. En cuanto a los datos clínicos, https://www.synapse.org/#!Synapse:syn7343873/wiki/412112 es una muy buena fuente de pancáncer.


Objetivo

El carcinoma de células escamosas oral localmente avanzado (COCE) muestra un control locorregional y tasas de supervivencia específicas de la enfermedad más bajas que el carcinoma de células escamosas de laringe y faringe (L / P-SCC) después del tratamiento definitivo de quimiorradioterapia. A pesar de los factores clínicos, esto puede apuntar hacia una biología tumoral diferente que podría afectar las tasas de respuesta a la quimiorradioterapia. Esto nos llevó a comparar los perfiles mutacionales de OSCC con L / P-SCC.

Métodos

Realizamos la secuenciación del ADN de captura de diana en 111 muestras de HNSCC negativas al VPH (conjunto de datos NKI), 55 orales y 56 laríngeas / faríngeas, e identificamos mutaciones puntuales somáticas y aberraciones en el número de copias. A continuación, ampliamos nuestro análisis con datos de muestra 276 OSCC y 134 L / P-SCC de The Cancer Genome Atlas (conjunto de datos TCGA). Centramos nuestros análisis en genes que con frecuencia están mutados en HNSCC.

Resultados

Los perfiles mutacionales de OSCC y L / P-SCC mostraron muchas similitudes. Sin embargo, OSCC se enriqueció significativamente para CASP8 (NKI: 15% vs 0% TCGA: 17% vs 2%) y HRAS (TCGA: 10% vs 1%) mutaciones. LAMA2 (TCGA: 5% vs 19%) y NSD1 (TCGA: 7% vs 25%) las mutaciones se enriquecieron en L / P-SCC. En general, encontramos que OSCC tenía menos mutaciones puntuales somáticas y aberraciones en el número de copias que L / P-SCC. Curiosamente, L / P-SCC obtuvo una puntuación más alta en las firmas de cicatrices mutacionales y genómicas asociadas con defectos de reparación del ADN de recombinación homóloga.

Conclusión

A pesar de mostrar un perfil mutacional similar, nuestro análisis genómico comparativo reveló características distintivas en OSCC y L / P-SCC. Es probable que algunos de estos genes y procesos celulares afecten la respuesta celular a la radiación o al cisplatino. Las caracterizaciones genómicas pueden orientar o permitir un tratamiento personalizado en el futuro.


Fondo

El cáncer de próstata (CaP) es la segunda neoplasia maligna más común y la quinta causa principal de muerte relacionada con el cáncer en los hombres [1]. Según las estimaciones de GLOBOCAN, aproximadamente 1,3 millones de nuevos casos fueron diagnosticados clínicamente con CaP en 2018, lo que provocó aproximadamente 359.000 muertes relacionadas con CaP en todo el mundo [1]. Varias estrategias terapéuticas, incluida la prostatectomía radical y la radioterapia, han mostrado un mejor resultado clínico para los pacientes con CaP en estadio temprano [2, 3]. Por el contrario, los pacientes con CaP en estadio avanzado tienen metástasis a distancia y, en consecuencia, un peor pronóstico debido a la falta de opciones de tratamiento eficaces [4, 5]. Por tanto, se requiere un nuevo biomarcador molecular para mejorar el pronóstico de los pacientes con CaP.

Las células madre cancerosas (CSC) son un pequeño grupo de células dentro de los tumores y son responsables de la autorrenovación, la diferenciación incontrolada y la tumorigenicidad [6, 7]. Las CSC contribuyen al desarrollo, la progresión y la metástasis del cáncer [8,9,10]. La molécula de adhesión de células epiteliales (EpCAM), conocida como antígeno epitelial específico (ESA) o CD326, una glicoproteína de membrana, juega un papel importante en la adhesión de célula a célula hemofílica independiente de Ca2 +, señalización celular, migración, proliferación y diferenciación [11 , 12]. La presencia de CSC en el CaP puede desempeñar parcialmente un papel en la progresión del cáncer, la metástasis y la quimiorresistencia [13, 14]. EpCAM se identifica como un marcador de CSC y un objetivo terapéutico potencial para el cáncer [15]. EpCAM se expresa en muchos tipos de cáncer humano, como el cáncer de mama, el cáncer gástrico y el cáncer colorrectal [16,17,18]. Estudios recientes también demostraron que una alta expresión de EpCAM puede predecir un resultado clínico deficiente en el cáncer de mama [19], el carcinoma de ovario [20] y el carcinoma hepatocelular [21]. Algunos estudios informaron que EpCAM se expresó con frecuencia y se asoció con un peor pronóstico de los pacientes con CaP [22, 23].

El desarrollo de CaP implica la transición del epitelio normal al epitelio prostático benigno, y la posterior progresión a carcinoma maligno a través de múltiples secuencias [24,25,26]. El papel de la expresión de EpCAM en el desarrollo y la progresión del CaP sigue siendo controvertido. Ni 2013 et al. informaron que la frecuencia de expresión de EpCAM era similar en muestras de tejido prostático benigno y de CaP [22]. Por el contrario, Li et al. demostraron que la expresión de EpCAM era notablemente mayor en CaP que en muestras de tejido prostático benigno [27]. Por lo tanto, el objetivo principal de este estudio fue identificar el papel de EpCAM en la determinación del riesgo de desarrollo de CaP. El objetivo secundario fue realizar un metanálisis para evaluar el valor clínico-patológico y pronóstico de EpCAM en CaP.


El Atlas del genoma del cáncer identifica subtipos distintos de cáncer de cerebro mortal que pueden dar lugar a nuevas estrategias de tratamiento

La forma más común de cáncer cerebral maligno en adultos, el glioblastoma multiforme (GBM), no es una sola enfermedad, sino que parece tener cuatro subtipos moleculares distintos, según un estudio de The Cancer Genome Atlas (TCGA) Research Network. Los investigadores de este estudio también encontraron que la respuesta a la quimioterapia agresiva y la radiación difería según el subtipo. Los pacientes con un subtipo tratados con esta estrategia parecieron sucumbir a su enfermedad a un ritmo aproximadamente un 50 por ciento más lento que los pacientes tratados con una terapia menos agresiva. Este efecto se observó en menor grado en dos de los subtipos y no en el cuarto subtipo.

Aunque los hallazgos no afectan la práctica clínica actual, los investigadores dijeron que los resultados pueden conducir a enfoques más personalizados para tratar grupos de pacientes con GBM en función de sus alteraciones genómicas. El estudio, publicado el 19 de enero de 2010 en Cancer Cell, proporciona un marco sólido para la investigación de terapias dirigidas que pueden mejorar el pronóstico casi uniformemente fatal de este cáncer. El equipo de investigación de TCGA es un esfuerzo de colaboración financiado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), ambas partes de los Institutos Nacionales de Salud.

"TCGA está movilizando a toda la comunidad del cáncer para encontrar nuevas estrategias en la detección y el tratamiento del cáncer más rápido", dijo el director de los NIH, Francis Collins, M.D., Ph.D. "Estos hallazgos son solo una pista de lo que esperamos resulte de los datos completos generados por TCGA en los próximos años".

El GBM es un tipo de tumor de crecimiento muy rápido. En los últimos años, a 3 de cada 100.000 estadounidenses se les ha diagnosticado GBM, lo que representa la tasa de incidencia más alta entre los tumores cerebrales malignos. La mayoría de los pacientes con GBM mueren a causa de la enfermedad aproximadamente en los 14 meses posteriores al diagnóstico.

"Estos nuevos hallazgos ofrecen información crítica para estratificar a los pacientes en función de las características moleculares únicas de su enfermedad", dijo John E. Niederhuber, M.D., director del NCI. "A medida que aprendemos más y más sobre los fundamentos genéticos del cáncer, esperamos lograr un nivel similar de comprensión molecular para todos los cánceres y, finalmente, generar recetas de terapias altamente dirigidas que se adapten exclusivamente al paciente individual".

Los investigadores de TCGA ampliaron los estudios anteriores, que habían establecido perfiles de expresión génica como un medio para identificar distintos subgrupos de GBM.

"Descubrimos un conjunto de eventos que de manera inequívoca ocurren casi exclusivamente dentro de un subtipo", dijo el autor principal D. Neil Hayes, M.D., Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. "Estos son eventos críticos en la historia del desarrollo y la diseminación del tumor, y cada vez hay más evidencia de que pueden estar relacionados con la formación inicial de los tumores".

Los investigadores de TCGA informaron que la naturaleza de estos eventos indica que la patología subyacente de cada subtipo puede comenzar a partir de diferentes tipos de células. Esto puede proporcionar una mejor comprensión de qué tipos de células experimentan cambios que finalmente impulsan la formación inicial del cáncer. Este hallazgo tiene una importancia clínica potencial, ya que determinar los tipos de células que forman GBM es fundamental para establecer regímenes de tratamiento eficaces. Debido a que la respuesta a la quimioterapia y la radiación agresivas difiere según el subtipo, se esperaría que algunas clases de medicamentos funcionen para algunos subtipos de tumores y no para otros.

"La capacidad de diferenciar los tumores GBM en función de su código genético alterado sienta las bases para estrategias de tratamiento más eficaces para combatir este cáncer mortal", dijo Eric D. Green, M.D., Ph.D., director de NHGRI. "Estos hallazgos demuestran el poder de usar el genoma de un cáncer para desentrañar los cambios moleculares que ocurren en los diversos tipos de cáncer a los que se dirige TCGA. Soy optimista de que este tipo de conocimiento algún día conducirá a mejores terapias personalizadas y atención para los pacientes con cáncer".

Los nuevos hallazgos se basan en la visión detallada de TCGA de los cambios genómicos de GBM informados en Nature en octubre de 2008. TCGA, lanzado en 2006, es un esfuerzo integral y coordinado para acelerar la comprensión de la base molecular del cáncer a través de la aplicación de tecnologías de análisis del genoma, incluyendo grandes -secuenciación del genoma a escala.


El Atlas del genoma del cáncer identifica subtipos distintos de cáncer de cerebro mortal que pueden dar lugar a nuevas estrategias de tratamiento

BETHESDA, Md., Martes, 19 de enero de 2010 - La forma más común de cáncer cerebral maligno en adultos, el glioblastoma multiforme (GBM), no es una sola enfermedad, sino que parece tener cuatro subtipos moleculares distintos, según un estudio de The Cancer Genome Atlas (TCGA) Red de investigación. Los investigadores de este estudio también encontraron que la respuesta a la quimioterapia agresiva y la radiación difería según el subtipo. Los pacientes con un subtipo tratados con esta estrategia parecieron sucumbir a su enfermedad a un ritmo aproximadamente un 50 por ciento más lento que los pacientes tratados con una terapia menos agresiva. Este efecto se observó en menor grado en dos de los subtipos y no en el cuarto subtipo.

Aunque los hallazgos no afectan la práctica clínica actual, los investigadores dijeron que los resultados pueden conducir a enfoques más personalizados para tratar grupos de pacientes con GBM en función de sus alteraciones genómicas. El estudio, publicado el 19 de enero de 2010 en Célula cancerosa, proporciona un marco sólido para la investigación de terapias dirigidas que pueden mejorar el pronóstico casi uniformemente fatal de este cáncer. El equipo de investigación de TCGA es un esfuerzo de colaboración financiado por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano (NHGRI), ambas partes de los Institutos Nacionales de Salud.

"TCGA está movilizando a toda la comunidad del cáncer para encontrar nuevas estrategias en la detección y el tratamiento del cáncer más rápido", dijo el director de los NIH, Francis Collins, M.D., Ph.D. "Estos hallazgos son solo una pista de lo que esperamos resulte de los datos completos generados por TCGA en los próximos años".

El GBM es un tipo de tumor de crecimiento muy rápido. En los últimos años, tres de cada 100.000 estadounidenses han sido diagnosticados con GBM, lo que representa la tasa de incidencia más alta entre los tumores cerebrales malignos. La mayoría de los pacientes con GBM mueren a causa de la enfermedad aproximadamente en los 14 meses posteriores al diagnóstico.

"Estos nuevos hallazgos ofrecen información crítica para estratificar a los pacientes en función de las características moleculares únicas de su enfermedad", dijo John E. Niederhuber, M.D., director del NCI. "A medida que aprendemos más y más sobre los fundamentos genéticos del cáncer, esperamos lograr un nivel similar de comprensión molecular para todos los cánceres y, finalmente, generar recetas de terapias altamente dirigidas que se adapten exclusivamente al paciente individual".

Los investigadores de TCGA ampliaron los estudios anteriores, que habían establecido perfiles de expresión génica como un medio para identificar distintos subgrupos de GBM.

"Descubrimos un conjunto de eventos que de manera inequívoca ocurren casi exclusivamente dentro de un subtipo", dijo el autor principal D. Neil Hayes, M.D., Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. "Estos son eventos críticos en la historia del desarrollo y la diseminación del tumor, y cada vez hay más evidencia de que pueden estar relacionados con la formación inicial de los tumores".

Los investigadores de TCGA informaron que la naturaleza de estos eventos indica que la patología subyacente de cada subtipo puede comenzar a partir de diferentes tipos de células. Esto puede proporcionar una mejor comprensión de qué tipos de células experimentan cambios que finalmente impulsan la formación inicial del cáncer. Este hallazgo tiene una importancia clínica potencial, ya que determinar los tipos de células que forman GBM es fundamental para establecer regímenes de tratamiento eficaces. Debido a que la respuesta a la quimioterapia y la radiación agresivas difiere según el subtipo, se esperaría que algunas clases de medicamentos funcionen para algunos subtipos de tumores y no para otros.

"La capacidad de diferenciar los tumores GBM en función de su código genético alterado sienta las bases para estrategias de tratamiento más eficaces para combatir este cáncer mortal", dijo Eric D. Green, M.D., Ph.D., director de NHGRI. "Estos hallazgos demuestran el poder de usar el genoma de un cáncer para desentrañar los cambios moleculares que ocurren en los diversos tipos de cáncer a los que se dirige TCGA. Soy optimista de que este tipo de conocimiento algún día conducirá a mejores terapias personalizadas y atención para los pacientes con cáncer".

Los nuevos hallazgos se basan en la visión detallada de TCGA de los cambios genómicos de GBM informados en Nature en octubre de 2008. TCGA, lanzado en 2006, es un esfuerzo integral y coordinado para acelerar la comprensión de la base molecular del cáncer a través de la aplicación de tecnologías de análisis del genoma, incluyendo grandes -secuenciación del genoma a escala.


4. Discusión

La PACA es un tipo de cáncer mortal que se prevé que se convierta en la segunda causa principal de mortalidad asociada al cáncer en el futuro [11]. Como tal, se deben identificar nuevos biomarcadores de diagnóstico y pronóstico asociados con esta enfermedad en un esfuerzo por mejorar el tratamiento del paciente y los resultados de supervivencia. Investigaciones anteriores han demostrado que los genes que están desregulados en PACA pueden ofrecer valor como biomarcadores de pronóstico o diagnóstico para pacientes con este tipo de cáncer [12 & # x0201316]. Los biomarcadores plasmáticos son objetivos particularmente atractivos para el diagnóstico, la estadificación y la monitorización del paciente, ya que pueden evaluarse mediante un método de biopsia líquida relativamente no invasivo. Después de ser liberadas de las células, las moléculas de ARN forman complejos con lípidos que protegen estos ARN de la degradación mediada por nucleasas [17 & # x0201319]. En general, los pacientes con cáncer exhiben niveles más altos de ARN circulante que los individuos sanos debido a las tasas más altas de proliferación de células tumorales y muerte apoptótica en la primera cohorte [20]. Como tal, en el presente estudio, buscamos identificar biomarcadores de ARNm en plasma candidatos capaces de predecir los resultados de supervivencia de los pacientes con PACA.

Comenzamos empleando un enfoque bioinformático para evaluar los perfiles de expresión de ARNm relacionados con PACA en la base de datos TCGA como un medio para detectar posibles biomarcadores de pronóstico en estos pacientes con cáncer. Sin embargo, los ARNm que se expresan de manera diferencial en los tejidos tumorales no necesariamente se expresan de manera diferencial en las muestras de plasma del paciente, dado que los tejidos normales también contribuyen a los perfiles de ARN plasmático y tienen el potencial de enmascarar las señales de ARNm derivadas de tumores en la circulación [21]. Al comparar nuestros hallazgos de TCGA con los resultados de un análisis de microarrays de muestras de plasma de pacientes con PACA, identificamos solo tres ARNm de DE relacionados con el pronóstico en estas muestras de plasma: PTPN6, EVL y SMAP2.

A través de experimentos de validación adicionales, confirmamos que la expresión de ARNm de EVL disminuyó en las muestras de plasma de pacientes con PACA en relación con las muestras de controles sanos. La disminución de la expresión de ARNm de EVL se asoció con una mala SG y con el estadio patológico del tumor y fue un predictor independiente del pronóstico de los pacientes con PACA. EVL es una proteína miembro de la familia Ena / VASP (fosfoproteína estimulada por vasodilatador habilitada) involucrada en la regulación del citoesqueleto de actina [22, 23]. Las alteraciones en la composición citoesquelética pueden influir en la motilidad celular, conduciendo o suprimiendo finalmente la invasión y migración de células tumorales. Mouneimne y col. sugirió que la regulación a la baja de EVL era capaz de suprimir la migración e invasión de células tumorales in vitro e in vivo, y se ha demostrado que la disminución de la expresión de EVL en células tumorales humanas se asocia con una alta actividad invasiva, aumento de protrusión, disminución de la contractilidad y reducción de la adhesión [24] . Grady y col. encontraron que la EVL está comúnmente regulada a la baja en el cáncer colorrectal humano a través de un mecanismo asociado con la metilación alterada de CpG aguas arriba de la EVL [25]. Li y col. encontraron que la expresión de ARNm de EVL disminuye en el cáncer de cuello uterino [26]. Como tal, planteamos la hipótesis de que la regulación a la baja de EVL en pacientes con PACA promueve la progresión de la enfermedad al impulsar la invasión tumoral y la metástasis, lo que en última instancia conduce a malos resultados en los pacientes.


Materiales y métodos

Descripción de datos TCGA

Los conjuntos de datos de TCGA disponibles públicamente se descargaron directamente del portal de datos de TCGA en https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/. La información detallada de las estructuras de datos de TCGA se puede revisar en https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/tcgaDataType.jsp. La información detallada de los experimentos, protocolos y software de microarrays y RNA-Seq utilizados se puede encontrar en el TCGA Data Portal en https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/. Para los datos de expresión génica, seleccionamos el conjunto de datos de microarrays de nivel 3, en el que se utilizó en los experimentos Agilent 244K (G4502A), una plataforma de microarrays de diseño personalizado. Los datos de la micromatriz se normalizaron mediante el método de Lowess y se presentaron como una relación Log2 calculada. Se puede encontrar información adicional sobre el nivel de los datos y los métodos utilizados en el proceso en el sitio web de TCGA (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/). Para los conjuntos de datos de RNA-Seq, seleccionamos los datos de RNA-Seq de nivel 3 que se produjeron en secuenciadores Illunima HiSeq 2000. Los datos del nivel 3 de expresión génica de RNA-Seq contienen recuentos que son simplemente el número de lecturas que se superponen a un gen determinado. El número total de lecturas de una transcripción determinada es proporcional al nivel de expresión de la transcripción. Tanto los conjuntos de datos de microarrays como de RNA-Seq fueron generados por los laboratorios ubicados en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill. Un total de 595 GBM y 10 archivos de datos de microarrays de cerebro normal, 163 archivos de datos de RNA-Seq y los archivos de datos clínicos correspondientes se descargaron del sitio web de TCGA el 27 de septiembre de 2013. Estos conjuntos de datos de microarrays para muestras de GBM no han cambiado significativamente desde que se cargaron en la base de datos.

Transformación y clasificación de datos

Los datos del microarray de expresión génica de Agilent descargados de TCGA se presentan como una relación log2 de GBM / HuRNA o Cerebro normal / HuRNA. En los experimentos de microarrays, se usó Agilent HuRNA (ARN de referencia universal humano anteriormente Stratagene HuRNA) como referencia común para calcular la relación Log2. El HuRNA está compuesto de ARN total combinado de 10 líneas celulares de cáncer humano. Para eliminar el sesgo potencial utilizando el HuRNA como referencia común, primero transformamos la relación Log2 original de GBM / HuRNA a la relación Log2 GBM / Cerebro normal utilizando la siguiente fórmula:

Aquí, la relación Log2 (cerebro normal / HuRNA) es el valor medio de las relaciones log2 de los 10 archivos de datos del cerebro normal. Luego, utilizamos los datos de expresión génica transformada, que fue la relación Log2 de GBM en comparación con el cerebro normal, en el resto de nuestro estudio [26].

En los conjuntos de datos de TCGA, cada conjunto de datos clínicos representaba un caso de paciente único. La supervivencia se definió como el intervalo de tiempo desde la fecha de la cirugía hasta la fecha de la muerte. Para dilucidar una posible correlación entre IL-13Rα2 expresión génica y el resultado clínico, solo seleccionamos pacientes con supervivencia & gt 30 días, lo que indica que el paciente sobrevivió a la cirugía inicial y los tratamientos de radiación. Un total de 428 archivos de datos de expresión génica de GBM con datos clínicos cumplieron la condición para el análisis adicional de expresión génica y supervivencia.

Al utilizar los conjuntos de datos transformados, clasificamos los tumores TCGA GBM en tres grupos según el nivel de IL-13Rα2 la expresion genica. De 428 tumores GBM estudiados, 128 casos (29,9%) se clasificaron en el grupo I, que no expresó IL-13Rα2 Se identificaron 120 casos (28%) en el grupo II, que expresó IL-13Rα2 con razón Log2 de & gt 0 y & lt 2 y 180 casos (42,1%) estaban en el grupo III, que se definió como el IL-13Rα2 grupo altamente expresado con una relación Log2 de IL-13Rα2 ≥ 2 (figura 1a).

Clasificación de tumores GBM basada en el análisis de expresión de la base de datos TCGA para IL-13Rα2 y α1 ARNm: Grupo I: sin expresión Grupo II: expresión baja a moderada y Grupo III: expresión alta. a IL-13Rα2 relación log2 B IL-13Rα1 relación log2

Se utilizó la misma clasificación para IL-13Rα1 la expresion genica. Entre los 428 tumores GBM estudiados, 33 casos (7,7%) se clasificaron en el grupo I, que no expresó IL-13Rα1 Se identificaron 328 casos (76,6%) en el grupo II, que expresó IL-13Rα1 con razón Log2 de & gt 0 y & lt 2 y 67 casos (15,7%) estaban en el grupo III, que se definió como el IL-13Rα1 grupo altamente expresado con una relación Log2 de IL-13Rα1 ≥ 2 (figura 1b).

Análisis estadístico

Un independiente t Se realizó una prueba para calcular la diferencia entre los grupos. Se realizó un análisis de supervivencia de Kaplan-Meier para comparar la distribución de supervivencia entre diferentes grupos utilizando el software GraphPad Prism (Versión 5, GraphPad software Inc., San Diego, CA). Una gráfica del análisis de Kaplan-Meier con un tamaño de muestra apropiado proporciona la información sobre la duración de la supervivencia, el tiempo medio de supervivencia de las distintas poblaciones de muestra y la importancia de la diferencia entre las curvas de supervivencia.


Nuevas direcciones de investigación

Los hallazgos de los investigadores brindan información importante sobre los mecanismos subyacentes al cáncer de vejiga, que se estima que causó más de 15,000 muertes en los Estados Unidos en 2014. TCGA es una colaboración respaldada y administrada conjuntamente por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el National Human Instituto de Investigación del Genoma (NHGRI), ambas partes de los Institutos Nacionales de Salud.

"Los científicos de la Red de Investigación TCGA continúan desentrañando las complejidades genómicas de muchos cánceres comunes y a menudo intratables, y estos hallazgos están definiendo nuevas direcciones de investigación y acelerando el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer", dijo el director de los NIH, Francis Collins, M.D., Ph.D.

En este estudio, publicado en línea el 29 de enero de 2014 en Naturaleza, los investigadores examinaron el cáncer de vejiga que invade el músculo de la vejiga, la forma más mortal de la enfermedad. Los tratamientos estándar actuales para el cáncer de vejiga con invasión muscular incluyen cirugía y radiación combinadas con quimioterapia. No existen terapias de segunda línea reconocidas (segundas opciones de tratamiento cuando la terapia inicial no funciona) ni agentes dirigidos aprobados para este tipo de cáncer de vejiga. Aproximadamente 72,000 nuevos casos de cáncer de vejiga serán diagnosticados en los Estados Unidos en 2014.

"Este proyecto ha mejorado drásticamente nuestra comprensión de la base molecular de los cánceres de vejiga y su relación con otros tipos de cáncer", dijo el autor principal John Weinstein, MD, Ph.D., profesor y presidente del Departamento de Bioinformática y Biología Computacional en The Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston. "A largo plazo, las posibles dianas moleculares identificadas pueden ayudarnos a personalizar la terapia en función de las características del tumor de cada paciente".

"El verdadero entusiasmo de este proyecto es que ahora tenemos un menú de direcciones de tratamiento e investigación a seguir", dijo Seth Lerner, MD, profesor y presidente de oncología urológica en Baylor College of Medicine en Houston, y uno de los autores principales de el papel. "El campo está preparado para utilizar esta información para realizar nuevos avances hacia las terapias para una forma de cáncer de vejiga muy difícil de tratar".

El equipo de investigación analizó datos de ADN, ARN y proteínas generados a partir del estudio de 131 cánceres de vejiga con invasión muscular de pacientes que aún no habían sido tratados con quimioterapia, radiación o cualquier tipo de terapia. Los científicos encontraron mutaciones recurrentes en 32 genes, incluidos nueve que no se sabía previamente que estuvieran mutados de manera significativa. Descubrieron mutaciones en el TP53 gen en casi la mitad de las muestras de tumores, y mutaciones y otras aberraciones en la vía RTK / RAS (que se afecta comúnmente en los cánceres) en el 44 por ciento de los tumores. TP53 produce la proteína supresora de tumores p53, que ayuda a regular la división celular. RTK / RAS participa en la regulación del crecimiento y desarrollo celular.

Los investigadores también demostraron que los genes que regulan la cromatina, una combinación de ADN y proteína dentro del núcleo de una célula que determina cómo se expresan los genes, mutaron con más frecuencia en el cáncer de vejiga que en cualquier otro cáncer común estudiado hasta la fecha. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de desarrollar terapias dirigidas a las alteraciones en la remodelación de la cromatina.

En general, los investigadores identificaron posibles dianas farmacológicas en el 69 por ciento de los tumores evaluados. Encontraron mutaciones frecuentes en el ERBB2, o HER2, gen. Los investigadores también identificaron mutaciones recurrentes, así como fusiones que involucran a otros genes como FGFR3 y en la vía PI3-quinasa / AKT / mTOR, que ayudan a controlar la división y el crecimiento celular y para los que ya existen fármacos dirigidos.

Porque el HER2 gen y su proteína codificada, HER2 - que afecta el crecimiento y el desarrollo celular - están implicados en una parte significativa de los cánceres de mama, a los científicos les gustaría saber si los nuevos agentes en desarrollo contra el cáncer de mama también pueden ser efectivos en el tratamiento de subconjuntos de pacientes con cáncer de vejiga.

"Hemos organizado nuestra atención médica en torno al sistema de órganos afectado", dijo el Dr. Lerner. "Hemos pensado que cada uno de estos cánceres tiene sus propias características exclusivas del órgano afectado. Cada vez más, descubrimos que los cánceres cruzan esas líneas a nivel molecular, donde algunos cánceres individuales que afectan a diferentes órganos se ven muy similares. Como agentes farmacológicos dirigidos pasar por el desarrollo clínico y preclínico, esperamos que en lugar de tratar el 10 por ciento de los cánceres de mama o el 5 por ciento de los cánceres de vejiga, eventualmente tenga sentido tratar múltiples tipos de cáncer donde se expresa el objetivo ". El mismo tema se ejecuta en el proyecto Pan-Cancer de TCGA, que tiene como objetivo identificar similitudes genómicas entre los tipos de cáncer, con el objetivo de obtener una comprensión más global del comportamiento y el desarrollo del cáncer.

"Es cada vez más evidente que existen puntos en común genómicos entre los cánceres que podemos aprovechar en el futuro", dijo el director de NHGRI, Eric D. Green, M.D., Ph.D. "TCGA nos ofrece un repertorio de posibilidades para desarrollar nuevas terapias contra el cáncer".

Los científicos también descubrieron una posible conexión viral con el cáncer de vejiga. Se sabe que los virus del papiloma animal pueden causar cáncer de vejiga. En un pequeño número de casos, se encontró ADN de virus, en particular del VPH16, una forma del virus responsable del cáncer de cuello uterino, en tumores de vejiga. Esto sugiere que la infección viral puede contribuir al desarrollo del cáncer de vejiga.

El tabaco es un factor de riesgo importante para el cáncer de vejiga. Más del 70 por ciento de los casos analizados en este estudio ocurrieron en exfumadores o fumadores actuales. Sin embargo, el análisis no identificó diferencias moleculares importantes entre los tumores que se desarrollaron en pacientes con o sin antecedentes de tabaquismo.

"El retrato molecular definitivo del cáncer de vejiga realizado por la red TCGA ha descubierto una serie prometedora de posibles dianas terapéuticas que proporciona un modelo para las investigaciones sobre la actividad de agentes terapéuticos nuevos y existentes en este cáncer", dijo Louis Staudt, MD, Ph.D ., director del Centro de Genómica del Cáncer del NCI.

Los datos de TCGA están disponibles de forma gratuita antes de la publicación para la comunidad de investigación a través del portal de datos de TCGA.

Este trabajo fue apoyado por las siguientes subvenciones de NIH: U54HG003273, U54HG003067, U54HG003079, U24CA143799, U24CA143835, U24CA143840, U24CA143843, U24CA143845, U24CA143848, U24CA143858, U24CA143867, U24CA143858, U24CA143867, U24CA14CA14

Referencia: The Cancer Genome Atlas Research Network. Caracterización molecular integral del carcinoma de vejiga urotelial. Naturaleza. En línea el 29 de enero de 2014. DOI: 10.1038 / nature12965.


El estudio de TCGA sobre el cáncer de vejiga revela posibles dianas farmacológicas y similitudes con varios cánceres

Los investigadores de la Red de Investigación del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) han identificado nuevos objetivos terapéuticos potenciales para una forma importante de cáncer de vejiga, incluidos genes y vías importantes que se interrumpen en la enfermedad. También descubrieron que, a nivel molecular, algunos subtipos de cáncer de vejiga, también conocido como carcinoma urotelial, se asemejan a subtipos de cáncer de mama, cabeza y cuello y pulmón, lo que sugiere rutas de desarrollo similares.

Los hallazgos de los investigadores brindan información importante sobre los mecanismos subyacentes al cáncer de vejiga, que se estima que causó más de 15,000 muertes en los Estados Unidos en 2014. TCGA es una colaboración apoyada y administrada conjuntamente por el Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el National Human Instituto de Investigación del Genoma (NHGRI), ambas partes de los Institutos Nacionales de Salud.

“Los científicos de la Red de Investigación TCGA continúan desentrañando las complejidades genómicas de muchos cánceres comunes y, a menudo, intratables, y estos hallazgos están definiendo nuevas direcciones de investigación y acelerando el desarrollo de nuevas terapias contra el cáncer”, dijo el Director de NIH Francis Collins, M.D., Ph.D.

En este estudio, publicado en línea el 29 de enero de 2014 en Nature, los investigadores examinaron el cáncer de vejiga que invade el músculo de la vejiga, la forma más mortal de la enfermedad. Los tratamientos estándar actuales para el cáncer de vejiga con invasión muscular incluyen cirugía y radiación combinadas con quimioterapia. No existen terapias de segunda línea reconocidas (segundas opciones de tratamiento cuando la terapia inicial no funciona) ni agentes dirigidos aprobados para este tipo de cáncer de vejiga. Aproximadamente 72,000 nuevos casos de cáncer de vejiga serán diagnosticados en los Estados Unidos en 2014.

"Este proyecto ha mejorado drásticamente nuestra comprensión de la base molecular de los cánceres de vejiga y su relación con otros tipos de cáncer", dijo el autor principal John Weinstein, MD, Ph.D., profesor y presidente del Departamento de Bioinformática y Biología Computacional en The Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas en Houston. "A largo plazo, los posibles objetivos moleculares identificados pueden ayudarnos a personalizar la terapia en función de las características del tumor de cada paciente".

“The real excitement about this project is that we now have a menu of treatment and research directions to pursue,” said Seth Lerner, M.D., professor and chair in urologic oncology at Baylor College of Medicine in Houston, and one of the senior authors of the paper. “The field is poised to use this information to make new advances toward therapies for a very-difficult-to-treat form of bladder cancer.”

The research team analyzed DNA, RNA and protein data generated from the study of 131 muscle-invasive bladder cancer from patients who had not yet been treated with chemotherapy. The scientists found recurrent mutations in 32 genes, including nine that were not previously known to be significantly mutated. They discovered mutations in the TP53 gene in nearly half of the tumor samples, and mutations and other aberrations in the RTK/RAS pathway (which is commonly affected in cancers) in 44 percent of tumors. TP53 makes the p53 tumor suppressor protein, which helps regulate cell division. RTK/RAS is involved in regulating cell growth and development.

The investigators also showed that genes that regulate chromatin — a combination of DNA and protein within a cell’s nucleus that determines how genes are expressed — were more frequently mutated in bladder cancer than in any other common cancer studied to date. These findings suggest the possibility of developing therapies to target alterations in chromatin remodeling.

Overall, the researchers identified potential drug targets in 69 percent of the tumors evaluated. They found frequent mutations in the ERBB2, or HER2, gene. The researchers also identified recurring mutations as well as fusions involving other genes such as FGFR3 and in the PI3-kinase/AKT/mTOR pathway, which help control cell division and growth and for which targeted drugs already exist.

Because the HER2 gene and its encoded protein, HER2 — which affects cell growth and development — are implicated in a significant portion of breast cancers, scientists would like to find out if new agents under development against breast cancer can also be effective in treating subsets of bladder cancer patients.

“We’ve organized our medical care around the affected organ system,” Dr. Lerner said. “We have thought of each of these cancers as having its own characteristics unique to the affected organ. Increasingly, we are finding that cancers cross those lines at the molecular level, where some individual cancers affecting different organs look very similar. As targeted drug agents go through preclinical and clinical development, we hope that rather than treating 10 percent of breast cancers or 5 percent of bladder cancers, it eventually will make sense to treat multiple cancer types where the target is expressed.” The same theme runs through TCGA’s Pan-Cancer project, which is aimed at identifying genomic similarities across cancer types, with the goal of gaining a more global understanding of cancer behavior and development.

“It is increasingly evident that there are genomic commonalities among cancers that we can take advantage of in the future,” said NHGRI Director Eric D. Green, M.D., Ph.D. “TCGA is providing us with a repertoire of possibilities for developing new cancer therapeutics.”

The scientists also uncovered a potential viral connection to bladder cancer. It is known that animal papilloma viruses can cause bladder cancer. In a small number of cases, DNA from viruses — notably, from HPV16, a form of the virus responsible for cervical cancer — was found in bladder tumors. This suggests that viral infection can contribute to bladder cancer development.

Tobacco is a major risk factor for bladder cancer more than 70 percent of the cases analyzed in this study occurred in former or current smokers. However, the analysis did not identify major molecular differences between the tumors that developed in patients with or without a history of smoking.

“The definitive molecular portrait of bladder cancer by the TCGA Network has uncovered a promising array of potential therapeutic targets that provides a blueprint for investigations into the activity of existing and novel therapeutic agents in this cancer,” said Louis Staudt, M.D., Ph.D., director, NCI Center for Cancer Genomics.

TCGA data are freely available prepublication to the research community through the TCGA Data Portal and .

To date, TCGA Research Network has published analyses on these cancers:

This work was supported by the following grants from NIH: U54HG003273, U54HG003067, U54HG003079, U24CA143799, U24CA143835, U24CA143840, U24CA143843, U24CA143845, U24CA143848, U24CA143858, U24CA143866, U24CA143867, U24CA143882, U24CA143883, and U24CA144025.

The TCGA Research Network consists of more than 150 researchers at dozens of institutions across the nation. A list of participants is available at http://cancergenome.nih.gov/abouttcga/overview. More details about The Cancer Genome Atlas, including Quick Facts, Q&A, graphics, glossary, a brief guide to genomics and a media library of available images can be found at http://cancergenome.nih.gov.

NCI leads the National Cancer Program and the NIH effort to dramatically reduce the prevalence of cancer and improve the lives of cancer patients and their families, through research into prevention and cancer biology, the development of new interventions, and the training and mentoring of new researchers. For more information about cancer, please visit the NCI website at http://www.cancer.gov or call NCI's Cancer Information Service at 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

NHGRI is one of the 27 institutes and centers at the National Institutes of Health. The NHGRI Extramural Research Program supports grants for research and training and career development at sites nationwide. Additional information about NHGRI can be found at http://www.genome.gov.

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Referencia

The Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of urothelial bladder carcinoma. Naturaleza. Online January 29, 2014. DOI: 10.1038/nature12965.


Conclusión

Recent advances in cancer screening and next-generation sequencing technology have set the stage for an unprecedented opportunity to characterize the genomic alterations associated with premalignant disease progression. While TCGA has provided us with a comprehensive catalog of driver genes for each tumor type, the sequence of these genomic events that characterize the progression of premalignant lesions to invasive cancer remains to be unraveled. In addition, we know little about how changes in the immune cells and premalignant microenvironment contribute to disease initiation and progression. Comprehensive profiling of genomic and microenvironment changes that occur longitudinally in premalignant lesions as they progress towards (or regress away from) invasive cancer, a “Pre-Cancer Genome Atlas (PCGA),” will provide novel targets for disease interception that can be used to both develop early detection biomarkers as well as enable personalized therapeutic approaches. Creation of this PCGA will require a multi-institutional and multidisciplinary collaborative big-data “pre-cancer moonshot” effort (consistent and aligned with the recent Obama/Biden initiative) to collect, annotate, and profile premalignant lesions across multiple tumor types. This initiative will also require development of novel high-throughput functional screens in the premalignant in vitro setting as well as en vivo models of premalignancy to test the functional role of candidate genes and immune cell types. Ultimately, the PCGA will help usher in a new era of precision medicine for cancer detection and prevention.